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Science: 耐药菌逃避抗生素“追杀”机制

2025-02-19

导言

       春寒料峭，肺炎支原体肺炎又卷土重来，北方各大儿科门诊人满为患，部分感染支原体肺炎的儿童对阿奇霉素、克拉霉素等大环内酯类抗生素产生耐药。耐药支原体肺炎也登上微博热搜，引起广泛的社会讨论。不仅耐药支原体，耐药菌问题同样严峻。根据《柳叶刀》杂志发表的研究，未来25年内，全球可能会有超过3900万人死于耐药菌感染‌。研究表明，近些年由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)导致的死亡人数增幅巨大，仅2021年就直接导致13万人死亡，比1990年5.72万死亡人数增加近1.5倍。因此，研究MRSA的耐抗生素机制具有十分重要的意义。

       近日，英国谢菲尔德大学Simon J. Foster和Jamie K. Hobbs团队，通过使用布鲁克原子力显微镜Dimension Fastscan对MRSA细胞壁核聚糖结构特征进行高分辨表征，发现MRSA在抗生素存在的情况下会采用一种新型的细胞分裂模式进行增殖，从而使抗生素失效。相关研究成果以“Two codependent routes lead to high-level MRSA”为题于2024年11月发表于著名期刊《Science》上。

实验结果

     作者利用原子力显微镜AFM对三类金黄色葡萄球菌（分别是对甲氧西林敏感的SH1000、低甲氧西林耐药水平的MRSA_mecA+和高甲氧西林耐药水平的MRSA_mecA+rpoB*）在有、无甲氧西林处理的细胞壁内表面、细胞分裂后新暴露的隔膜外表面和远离分裂部位的细胞外表面分别进行高分辨成像，图像显示：

（1）未进行甲氧西林处理时，SH1000和MRSA_mecA+细胞壁内表面都由致密的网状肽聚糖组成；细胞分裂后新暴露的隔膜外表面表现出同心环状肽聚糖结构；远离分裂部位的细胞外表面表现为网状肽聚糖结构；

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图1：未进行甲氧西林处理的SH1000的远离分裂部位细胞壁外表面（A）、隔膜外表面（B）和细胞壁内表面（C）AFM形貌图像（ii为i中方框放大后图像）

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图2：未进行甲氧西林处理的MRSA_mecA+的远离分裂部位细胞壁外表面（A）、隔膜外表面（B）和细胞壁内表面（C）AFM形貌图像（ii为i中方框放大后图像）

（2）暴露于低浓度1.5 μg/ml甲氧西林时，SH1000细胞壁破裂，细胞死亡；MRSA_mecA+细胞分裂后新暴露的隔膜外表面未出现肽聚糖同心环，变为致密的网状结构，同时细胞壁变薄；

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图3：暴露于低浓度1.5μg/ml甲氧西林的SH1000的远离分裂部位细胞壁外表面（A）、隔膜外表面（B）和细胞壁内表面（C）AFM形貌图像（ii为i中方框放大后图像）

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图4：暴露于低浓度1.5μg/ml甲氧西林的MRSA_mecA+的远离分裂部位细胞壁外表面（A）、隔膜外表面（B）和细胞壁内表面（C）AFM形貌图像（ii为i中方框放大后图像）

（3）未进行甲氧西林处理，MRSA_mecA+rpoB*细胞分裂后新暴露的隔膜外表面与SH1000和MRSA_mecA+相似表现出同心环状肽聚糖结构；当使用25 μg/ml甲氧西林处理时（此浓度足以杀死SH1000和MRSA_mecA+），MRSA_mecA+rpoB*细胞壁内表面保持了致密的肽聚糖网状结构，隔膜增厚，并且新分裂的细胞外表面完全没有同心环肽聚糖结构。

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图5：未进行甲氧西林处理的MRSA_mecA+rpoB*的远离分裂部位细胞壁外表面（A）、隔膜外表面（B）和细胞壁内表面（C）AFM形貌图像（ii为i中方框放大后图像）

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图6：使用25μg/ml甲氧西林处理的MRSA_mecA+rpoB*的远离分裂部位细胞壁外表面（A）、隔膜外表面（B）和细胞壁内表面（C）AFM形貌图像（ii为i中方框放大后图像）

  作者又分析了5个高耐药水平临床菌株，发现这5个菌株在进行甲氧西林处理后，隔膜肽聚糖结构的变化一致，即隔膜外表面没有出现肽聚糖同心环，而是出现孔径较小的无序致密网状结构。

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图7：抗生素敏感菌株与高耐药菌株细胞分裂隔膜外表面肽聚糖结构区别

作者进一步分析了高耐药菌株出现背后的突变机制，感兴趣的老师同学可自行下载文章查阅。文章信息：

Abimbola Feyisara Adedeji-Olulana et al., Two codependent routes lead to high-level MRSA. Science 386,573-580 (2024). DOI:10.1126/science.adn1369

结论

      在本研究中，作者利用布鲁克原子力显微镜Dimension Fastscan，通过布鲁克专利技术峰值力轻敲模式（Peakforce Tapping）在buffer溶液下获取金黄色葡萄球菌细胞壁内侧、外侧的高分辨图像，进而得到抗生素敏感菌株和高耐药菌株细胞分裂隔膜处核聚糖结构有显著的区别。Peakforce Tapping模式可以实现精准的力控制，可以将探针与样品间作用力控制到pN量级，是实现高分辨成像的有力保证。

Dimension FastScan仪器介绍链接如下：

https://www.bruker.com/en/products-and-solutions/microscopes/materials-afm/dimension-fastscan.html

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本文转载自纳米表面仪器公众号，原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/3Lds39qhieVUYEm1wi-eMw